一文读懂 黑色素瘤的（最初）辅助治疗

荷兰临床审计学术所长的 van Zeijl 近期对阿兹海默的（上新）专用治疗完毕了管理系统综述，短文发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有万余人死于阿兹海默，其发小儿赴援仍逐年激增，目前为止 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年求生赴援分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年求生赴援为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，外科手术仍是治疗的基石，但确实基础上术式，仅仅采用外科手术都很难促使提极低求生赴援，必须能用专用治疗手段。

管理系统靶向治疗和甲基治疗法已被声称直接，学术研究者检索了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可切除阿兹海默的方面 II/III 期临床研究，以检验（上新）专用治疗对极低风险阿兹海默的。

专用治疗

专用治疗的临床研究主要集之前在分散淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生赴援 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，部份临床研究针对极低风险 II 期症状或 IV 期症状。治疗方式最主要治疗、甲基转化治疗、促小儿原、疫苗接种、促 CTLA-4 甲基转化、促 PD-1 甲基转化、BRAF 和 MEK 类似物（参见示意图 1）。

示意图 1 阿兹海默管理系统治疗的的发展

1． 治疗

尽管反应该会赴援仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是分散性阿兹海默的标准治疗设计方案，之前位求生为 5.6～11 翌年。由于既往学术研究样本量小得多，DTIC 和 MTIC 的还有待促使学术研究。

2． 甲基转化治疗

甲基治疗法是通过应答症状甲基转化管理系统、增强甲基转化应该答来对促肝癌，应该用大环境较佳。由于阿兹海默是甲基转化原性最强的肝癌之一，近数十年该行业学术研究广泛， 1995 年促小儿原 a（IFNa）被审批主要用途专用治疗，2011 年开始甲基转化检查点类似物逐渐兴起，这些甲基治疗法有愈来愈极低的反应该会赴援、愈来愈长的无小儿求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 促小儿原

IFNa 治疗之前后期阿兹海默的效果没有赢取声称，FDA 审批 IFNa 主要用途专用治疗是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相符合 试验之前（RCT），该试验之前说明了极低副关键作用 IFNa 并能加长无之前风求生（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量一般来说小得多（n = 280）且学术研究说明了类固醇致癌很强。在此之后的 RCTs 和其他学术研究都仍未声称 IFNa 能加长远期无分散求生（DMFS）和 OS。

该类固醇普遍存在争议的另一个原因就是其严重的致癌关键作用严重减小了症状的求生低质量。未来学术研究应该致力于识别受益于 IFN 治疗的亚组人群，以避免无单单人群接受不必要的治疗。目前为止见到PET（IFN-a-2b）似乎能加长 IIb/III-N1 期和溃疡型症状的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在完毕或已确定的极低风险阿兹海默专用治疗的 III 期临床研究

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b相符合判读性学术研究起点OS, RFS, QoL, 致癌正常R完毕小时20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹他汀

相符合1年极低副关键作用重新分配IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 致癌

正常

C

完毕小时

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

处置

3 年伊匹他汀

相符合

CPA

起点

OS, RFS, QoL, 致癌

正常

F

完毕小时

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母他汀

相符合

1 年极低副关键作用重新分配 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 致癌

正常

R

完毕小时

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

处置

1 年帕母他汀

相符合

CPA

起点

OS, RFS

正常

R

完毕小时

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹他汀和CPA反之亦然纳武他汀

相符合

1 年纳武他汀和CPA反之亦然伊匹他汀

起点

OS, RFS

正常

C

完毕小时

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

相符合

CPA

起点

OS, RFS, QoL, 安全性

正常

C

完毕小时

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

处置

1 年远超艾利尼或曲美替尼

相符合

CPA

起点

OS, RFS, 安全性

正常

C

完毕小时

2018

备注

R-征募，C-封闭，F-完毕，PEG-PET转化，IFN-促小儿原，

OS-总求生，RFS-无之前风求生，QoL-求生治疗

2) 疫苗接种

阿兹海默疫苗接种可诱导持续性的甲基转化反应该会以阻止分散。阿兹海默抗原质传远超多种多种不同的方面免疫，最理想的疫苗接种是能包含所有方面免疫专供免疫递呈抗原质（APC）识别并诱导前提的甲基转化应该答。早期免疫异质性和诱导的甲基转化抑制一般来说较弱，此时疫苗接种可能愈来愈好地发挥关键作用。

利用免疫抗原质转转化成的疫苗接种是相比较的个体转化治疗，但合成这些疫苗接种花费愈来愈长，这给同种同义疫苗接种的应该用留下了空间内。既往临床研究说明了目前为止的同种同义疫苗接种的极差，有些甚至可能有害，而免疫疫苗接种大环境较佳，2014 年 Wilgenhof 等利用免疫神经纤维状抗原质（DC）治疗 III/IV 期术后症状，6.4 年之前位随访期过后有 1/3 症状无小儿求生且超过 50% 的症状存活。

3) 促 CTLA-4 甲基转化

抗原质致癌 T 抗原质方面免疫 4（CTLA-4）是甲基转化检查点受体类似物，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 抗原质功能，进而削弱症状自身的甲基转化反应该会。伊匹他汀可以抑制 CTLA-4 关键作用，倡导 T 抗原质重置和增殖。临床外科医生并不需要警惕伊匹他汀的类固醇，最常用的经常性反应该会最主要腹泻、结肠炎、内分泌管理系统副反应该会（如输卵管机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项安慰剂 III 期 RCTs 均说明了伊匹他汀显著提极低 III-IV 期症状之前位 OS，28.5% 的症状哮喘赢取了高度集之前。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年审批伊匹他汀主要用途 III 和 IV 期不应切除阿兹海默症状的治疗。目前为止有数项临床研究仍在完毕，以学术研究多种不同副关键作用伊匹他汀针对多种不同分段症状的。

4) 促 PD-1 甲基转化

程序性致死抗原-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是抗原质表面的 T 抗原质共抑制受体。正常组织之前 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后并能抑制过多的甲基转化应该答，维持甲基转化耐受。阿兹海默抗原质传远超 PD-L1 并能抑制 T 抗原质重置和增殖，促 PD-1 甲基转化并能抑制这一关键作用。

相比伊匹他汀，促 PD-1 甲基转化的类固醇较少遭遇但致癌相当，主要的类固醇最主要腹泻、结肠炎、肝炎甚至肾衰竭、内分泌哮喘、肾炎、肾功能减退以及皮疹、瘙痒症等皮俯致癌反应该会。

2015 年 EMA 审批促 PD-1 甲基转化纳武他汀和帕母他汀主要用途治疗不应切除的 IIIc 和 IV 期阿兹海默，同年 FDA 审批联合行动应该用纳武他汀和伊匹他汀治疗之前后期阿兹海默。学术研究声称纳武他汀显著提极低 BRAF 野生型症状的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项方面临床研究比较促 PD-1 甲基转化与促 CTLA-4 甲基转化或 IFNa 的，以及促 PD-1 甲基转化主要用途可切除之前后期阿兹海默症状的，目前为止试验之前仍在完毕。

5) BRAF 和 MEK 类似物

共约 50% 的阿兹海默症状普遍存在 BRAF 甲基转化，甲基转化与日照有关。应答的苏氨酸激酶 BRAF 通过应答丝裂原重置抗原激酶（MAPK）通路在抗原质增殖之前发挥极其重要关键作用，而 MEK 是 MAPK 通路三角洲的酪氨酸激酶。

学术研究说明了 BRAF 类似物威罗菲尼和远超艾利尼并能肇因 III-IV 期 BRAF 甲基转化的症状转转化成强烈的应该答，但 6～8 翌年后症状会出现细菌性和哮喘进展，这种细菌性部份是由于 BRAF 再应答或 MEK 甲基转化（参见示意图 2）。

联合行动应该用 BRAF 类似物和 MEK 类似物并能加长 PFS 和 OS，增加反应该会赴援。常用的类固醇副反应该会最主要结核、疲劳、脱发、恶心和腹泻，BRAF 类似物还能肇因俯损害，如皮疹、光敏、过多角转化，甚至皮俯。

示意图 2 BRAF 类似物遭遇细菌性的原理

上新专用治疗

上新专用治疗不仅能改善实体的预后，还能提极低外科手术切除赴援和局部高度集之前赴援，其并能通过天气预报反应该会和术后小儿症完毕检验，对上新专用治疗不应该答的症状可以改用愈来愈合适的处置。极低风险阿兹海默的上新专用治疗还处在早期阶段性，以甲基转化治疗为主，最主要促小儿原、促 CTLA-4 甲基转化、促 PD-1 甲基转化、BRAF 和 MEK 类似物、T-VEC，方面临床研究仍在完毕之前。

（T-VEC 是一种溶瘤小儿原，2016 年被审批主要用途治疗之前后期阿兹海默。T-VEC 并能在抗原质之前复制并刺激这些抗原质转转化成粒抗原质-巨噬抗原质的屋刺激q（GM-CSF），当这些抗原质甘油时 GM-CSF 被释放。）

小结

（上新）专用治疗在之前后期阿兹海默的较佳引起了广泛的关注，大家都在翘首憧憬 III 期临床研究的验证结果，鉴于之前后期试验之前判读到的经常性事件阻碍症状境遇低质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要肯定求生低质量的检验。

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校对： 汪宇慧